آمیلوئید چیست و چه ارتباطی با آلزایمر دارد؟ آیا وجود آمیلوئید یعنی حتماً آلزایمر داریم؟

به گزارش خط سلامت، آیا آمیلوئید خودش عامل آلزایمر است؟ آیا هر کسی که در مغزش آمیلوئید داشته باشد، حتماً به آلزایمر مبتلا می شود؟ و اگر دارویی بتواند آمیلوئید را از مغز کم کند، آیا بیماری متوقف می شود؟

برای پاسخ به این پرسش ها باید داستان آلزایمر را کمی متفاوت از چیزی که معمولاً در رسانه ها می شنویم ببینیم. آمیلوئید یکی از مهم ترین موضوعات پژوهش های آلزایمر است، اما آلزایمر را نمی توان فقط با یک پروتئین یا یک پلاک توضیح داد.

آمیلوئید از کجا می آید؟

آمیلوئید در اصل نام یک پروتئین واحد و عجیب نیست.آنچه در بیماری آلزایمر بیشتر درباره آن صحبت می کنیم، بتاآمیلوئید (Amyloid-beta یا Aβ) است؛ قطعه ای کوچک که از شکسته شدن پروتئین بزرگ تری به نام پروتئین پیش ساز آمیلوئید (Amyloid Precursor Protein یا APP) به وجود می آید.

پروتئین پیش ساز آمیلوئید در مغز افراد سالم نیز وجود دارد و به خودی خود پروتئین آلزایمر محسوب نمی شود. مسئله زمانی پیچیده می شود که تولید، تجمع یا پاک سازی برخی از شکل های بتاآمیلوئید از حالت طبیعی خارج شود.

برخی از این قطعات می توانند به یکدیگر متصل شوند و ساختارهای بزرگ تری ایجاد کنند. در روند تجمع، ساختارهایی مانند الیگومرها (Oligomers)، پروتوفیبریل ها (Protofibrils) و فیبریل ها (Fibrils) شکل می گیرند و در نهایت ممکن است پلاک های آمیلوئیدی ایجاد شوند بنابراین وقتی از تجمع آمیلوئید در مغز صحبت می کنیم، الزاماً فقط درباره یک توده بزرگ و جامد حرف نمی زنیم. اتفاقاً یکی از پرسش های مهم پژوهش های جدید این است که کدام شکل های آمیلوئید بیشترین آسیب زیستی را ایجاد می کنند.

آیا آمیلوئید همان پلاک است؟

نه دقیقاً. این تفاوت برای فهم آلزایمر بسیار مهم است.  بتاآمیلوئید یک قطعه پروتئینی است. این قطعات می توانند به یکدیگر متصل شوند و ساختارهای مختلفی ایجاد کنند. برخی از این تجمعات کوچک و محلول هستند و برخی ساختارهای بزرگ تر و متراکم تری تشکیل می دهند.

در این مسیر، ساختارهایی مانند الیگومرها و پروتوفیبریل ها می توانند شکل بگیرند و در ادامه، فیبریل ها و پلاک های آمیلوئیدی ایجاد شوند. به همین دلیل، جمله «آمیلوئید در مغز تجمع کرده است» اطلاعاتی درباره یک فرایند زیستی پیچیده تر از صرفاً وجود یک پلاک در مغز ارائه می دهد.

پژوهش های ساختاری نیز نشان داده اند که آمیلوئید می تواند شکل های مولکولی متفاوتی داشته باشد و همین تفاوت ها ممکن است در زیست شناسی بیماری اهمیت داشته باشند.

آمیلوئید در مغز افراد سالم هم دیده می شود

این قسمت بسیار مهم است. اگر روزی به شما گفته شود: در مغز شما آمیلوئید دیده شده است.

این جمله به تنهایی به معنی شما آلزایمر دارید؛ نیست. برخی افراد، به ویژه در سنین بالاتر، ممکن است رسوب آمیلوئید داشته باشند اما علائم واضح زوال شناختی یا دمانس نداشته باشند.

به همین دلیل، نتیجه مثبت یک آزمایش یا تصویربرداری آمیلوئید باید در کنار علائم بالینی، سابقه پزشکی و سایر ارزیابی های شناختی و زیستی تفسیر شود بنابراین: آمیلوئید مثبت  آلزایمر قطعی نیست.   این یکی از مهم ترین پیام های این مقاله است.

پس چرا آمیلوئید اینقدر مهم شده است؟

چون شواهد پژوهشی نشان می دهد تجمع غیرطبیعی آمیلوئید می تواند یکی از تغییرات مهم و نسبتاً زودهنگام در مسیر زیستی بیماری آلزایمر باشد اما آلزایمر فقط داستان آمیلوئید نیست. در مغز فرد مبتلا، تغییرات دیگری نیز ممکن است رخ دهد:

پروتئین تاو دچار تغییر و تجمع غیرطبیعی می شود. ارتباط میان نورون ها و عملکرد سیناپس ها مختل می شود. سلول های ایمنی مغز، از جمله میکروگلیا، تغییر رفتار می دهند. التهاب عصبی ایجاد می شود.  عملکرد شبکه های عصبی تغییر می کند   و در مراحل پیشرفته تر، آسیب و از دست رفتن نورون ها می تواند با آتروفی مغز همراه شود   بنابراین تصویر امروزی آلزایمر بسیار پیچیده تر از یک پلاک آمیلوئیدی است.

آیا آمیلوئید مستقیماً نورون را می کشد؟

این پرسش پاسخ ساده ای ندارد. برای سال ها، فرضیه غالب این بود که تجمع آمیلوئید آغازگر زنجیره ای از اتفاقات است که در نهایت به آسیب نورونی و بیماری آلزایمر منجر می شود   اما پژوهش های چند دهه اخیر نشان داده اند که رابطه میان آمیلوئید و آسیب عصبی بسیار پیچیده تر است.

امروزه پژوهشگران به شکل های مختلف آمیلوئید، زمان و محل تجمع آن، تعامل آن با سلول های ایمنی مغز و ارتباط آن با پروتئین تاو توجه ویژه ای دارند. به خصوص الیگومرهای آمیلوئید مورد توجه قرار گرفته اند؛ زیرا برخی شواهد نشان می دهد که بعضی از شکل های کوچک تر و محلول آمیلوئید ممکن است از نظر زیستی آسیب زاتر از پلاک های بزرگ و متراکم باشند. با این حال، هنوز نمی توان یک شکل خاص از آمیلوئید را «تنها عامل سمی آلزایمر» دانست.

نقش سلول های ایمنی مغز چیست؟

مغز سیستم دفاعی مخصوص خود را دارد. یکی از مهم ترین سلول های این سیستم، میکروگلیا (Microglia) است.  میکروگلیا را می توان تا حدی شبیه سلول های نگهبان و پاک کننده مغز تصور کرد. این سلول ها می توانند بقایای سلولی و برخی مواد غیرطبیعی را شناسایی و جمع آوری کنند  اما در بیماری آلزایمر، رفتار میکروگلیا می تواند تغییر کند.

پژوهش های جدید نشان می دهند که میکروگلیا در شکل گیری، سازمان دهی و پاسخ مغز به پلاک های آمیلوئیدی نقش مهمی دارد بنابراین داستان دیگر فقط این نیست:   آمیلوئید می آید و مغز آسیب می بیند. بلکه شبکه ای از تعامل میان پروتئین ها، نورون ها، سیناپس ها، سلول های ایمنی و عروق شکل می گیرد.

چرا داروهای جدید ضدآمیلوئید مهم شدند؟

اگر آمیلوئید فقط یک نشانه بی اهمیت بود، کاهش آن نباید تاثیری بر روند بیماری ایجاد می کرد اما ظهور داروهای ضدآمیلوئید باعث شد این پرسش دوباره جدی شود.

داروهایی مانند لکانماب (Lecanemab) نشان داده اند که هدف قرار دادن آمیلوئید می تواند در برخی افراد مبتلا به مراحل اولیه بیماری، سرعت افت شناختی را تا حدی کاهش دهد. این موضوع یک تغییر مهم در تاریخ درمان آلزایمر محسوب می شود   اما یک نکته بسیار مهم وجود دارد: این داروها آلزایمر را درمان نمی کنند.

همچنین تاثیر آنها به این معنی نیست که تمام بیماری آلزایمر فقط به دلیل آمیلوئید ایجاد می شود. در واقع، شواهد موجود بیشتر با یک نگاه چندعاملی به بیماری سازگار است.

اگر آمیلوئید پاک شود، مغز کاملاً سالم می شود؟

این یکی از سوءبرداشت های رایج درباره درمان های ضدآمیلوئید است.  حتی اگر بتوان میزان آمیلوئید را در مغز کاهش داد، ممکن است سایر فرایندهای بیماری همچنان ادامه داشته باشند. تغییرات تاو، اختلال سیناپسی، التهاب عصبی، تغییرات عروقی و آسیب نورونی می توانند در روند بیماری نقش داشته باشند.  به همین دلیل، آینده درمان آلزایمر احتمالاً فقط به یک هدف درمانی محدود نخواهد شد.

پژوهشگران در حال بررسی رویکردهایی هستند که بتوانند هم زمان یا در مراحل مختلف بیماری، مسیرهای متفاوتی را هدف قرار دهند؛ از جمله آمیلوئید، تاو، التهاب، سلامت عروق و عوامل خطر قابل تغییر.

آیا وجود آمیلوئید یعنی بیماری از همین امروز شروع شده است؟

تغییرات زیستی مرتبط با بیماری آلزایمر می توانند سال ها پیش از ظهور علائم واضح شناختی آغاز شوند بنابراین ممکن است فردی در ظاهر کاملاً سالم باشد، اما برخی تغییرات زیستی مرتبط با بیماری در مغز او آغاز شده باشند.

همین موضوع اهمیت تشخیص زودهنگام را افزایش داده است؛ زیرا اگر بتوان فرایند بیماری را پیش از ایجاد آسیب گسترده شناسایی کرد، فرصت بیشتری برای مداخله وجود خواهد داشت اما باید میان وجود یک نشانگر زیستی و داشتن علائم بالینی بیماری تفاوت گذاشت.

پس چرا آزمایش آمیلوئید مهم است؟

امروز می توان با روش هایی مانند تصویربرداری پت آمیلوئید (Amyloid PET)، وجود تجمع آمیلوئید در مغز را بررسی کرد.  همچنین می توان برخی نشانگرهای مرتبط با آمیلوئید را در مایع مغزی نخاعی (Cerebrospinal Fluid یا CSF) بررسی کرد.

در سال های اخیر، آزمایش های خونی نیز به سرعت در حال پیشرفت هستند و برخی نشانگرهای خونی مرتبط با بیماری آلزایمر، به ویژه برخی انواع p-tau، در تشخیص و ارزیابی خطر مورد توجه قرار گرفته اند.

اما اینجا باید مراقب یک سوءبرداشت باشیم: آزمایش آمیلوئید یک آزمایش ساده آلزایمر دارم یا ندارم، نیست. تفسیر نتیجه آن به هدف آزمایش، سن فرد، علائم بالینی، سابقه پزشکی و سایر نشانگرهای زیستی بستگی دارد.

آمیلوئید و تاو؛ دو بخش مهم از یک داستان پیچیده

اگر بخواهیم خیلی ساده توضیح دهیم، آمیلوئید بیشتر با تجمع خارج سلولی شناخته می شود. در مقابل، تاو پروتئینی داخل نورون هاست که در شرایط بیماری می تواند تغییر کند و به شکل تجمعات غیرطبیعی در سلول های عصبی دیده شود.

نکته مهم این است که میزان و الگوی انتشار آسیب شناسی تاو معمولاً ارتباط نزدیکی با شدت آسیب نورونی و افت شناختی دارد. به همین دلیل، آمیلوئید و تاو را نباید دو داستان کاملاً جدا از هم دانست؛ بلکه باید آنها را بخشی از شبکه پیچیده تغییرات زیستی بیماری آلزایمر در نظر گرفت.

یک تصویر ساده برای فهم آمیلوئید

تصور کنید مغز یک شهر بسیار بزرگ است. نورون ها ساختمان های این شهر هستند و سیناپس ها راه های ارتباطی میان آنها. حالا فرض کنید ماده ای به تدریج در بعضی نقاط شهر تجمع پیدا کند.

ابتدا تجمع ها کوچک هستند. بعد برخی از آنها به یکدیگر متصل می شوند.  ساختارهای پیچیده تری شکل می گیرند.  در همین زمان، سیستم پاک سازی و دفاعی شهر نیز مجبور می شود با این تغییرات مقابله کند  اما مشکل فقط خود تجمع نیست؛ واکنش کل سیستم نیز اهمیت دارد.

این تصویر ساده تر از واقعیت است، اما کمک می کند بفهمیم چرا آلزایمر یک بیماری تک عاملی نیست.

پس آیا باید از آمیلوئید بترسیم؟

نه باید آن را بشناسیم. آمیلوئید یکی از مهم ترین نشانگرها و اهداف درمانی در بیماری آلزایمر است، اما وجود آن به تنهایی سرنوشت فرد را تعیین نمی کند.

سن، ژنتیک، سلامت عروقی، خواب، فعالیت بدنی، شنوایی، وضعیت متابولیک و بسیاری از عوامل دیگر نیز می توانند در خطر ابتلا و مسیر بیماری نقش داشته باشند. به همین دلیل، هدف از شناخت آمیلوئید، ترساندن مردم از آلزایمر نیست.

هدف این است که بدانیم آلزایمر یک فرایند پیچیده و طولانی است و شناخت زودتر آن می تواند فرصت بیشتری برای پیشگیری، تشخیص و درمان ایجاد کند.

جمع بندی

بتاآمیلوئید قطعه ای از پروتئین پیش ساز آمیلوئید است که در مغز افراد سالم نیز تولید می شود. مشکل زمانی ایجاد می شود که تعادل میان تولید، تجمع و پاک سازی برخی شکل های آمیلوئید دچار اختلال شود و تجمعات غیرطبیعی افزایش پیدا کنند.  پلاک های آمیلوئیدی یکی از ویژگی های مهم بیماری آلزایمر هستند، اما وجود آمیلوئید به تنهایی به معنی ابتلای قطعی به آلزایمر نیست.

امروز روشن تر از گذشته می دانیم که آلزایمر فقط بیماری آمیلوئید نیست؛ بلکه حاصل تعامل پیچیده میان آمیلوئید، تاو، نورون ها، سیناپس ها، سیستم ایمنی مغز، عروق و عوامل دیگر است و شاید مهم ترین تغییر در نگاه ما این باشد:   آلزایمر ممکن است مدت ها قبل از آنکه اولین فراموشی را ببینیم، با تغییرات زیستی در مغز آغاز شده باشد.

منابع

National Institute on Aging (NIA). Amyloid structure linked to different types of Alzheimer’s disease. 2022

National Institute on Aging (NIA). How Biomarkers Help Diagnose Dementia. National Institutes of Health

Yu Y, Yu S, Battaglia G, Tian X. Amyloid-β in Alzheimer's disease: Structure, toxicity, distribution, treatment, and prospects. iBrain. 2024;10(3):266-289. doi:10.1002/ibra.12155

Niu Z, Gui X, Feng S, Reif B. Aggregation Mechanisms and Molecular Structures of Amyloid-β in Alzheimer's Disease. Chemistry – A European Journal. 2024. doi:10.1002/chem.202400277

Thomas J, Wilson S. Molecular and Therapeutic Targets for Amyloid-beta Plaques in Alzheimer's Disease: A Review Study. Basic and Clinical Neuroscience. 2024;15(1):1-26. doi:10.32598/bcn.2021.3522.1.

National Institute on Aging (NIA). 2024 Report to Congress: Alzheimer’s Disease and Alzheimer’s Disease-Related Dementias.

پایان خبر برای ورود به صفحه اینستاگرام دکتر مریم سامانی (روانشناس بالینی) کلیک کنید.

تمام مطالب سایت اختصاصی و توسط تحریریه خط سلامت تولید شده است، استفاده با ذکر منبع و لینک دهی بلامانع است