به گزارش خط سلامت APOE4 چیست؟ یک «زمینه ژنتیکی» که می تواند خطر آلزایمر را تغییر دهد.
تصور کنید بدن ما یک نقشه ژنتیکی دارد که روی آن دستورالعمل های مختلفی برای کارکرد مغز و بدن نوشته شده است. یکی از ژن های این نقشه، APOE است؛ ژنی که در جابجایی و تنظیم چربی ها، از جمله کلسترول، نقش دارد.
APOE چند نوع یا واریانت دارد؛ یکی از شناخته شده ترین آنها APOE4 است، اما APOE4 خودش «آلزایمر» نیست.
می توانیم آن را مثل یک جاده ای که احتمال وقوع حادثه در آن بیشتر است تصور کنیم. داشتن APOE4 یعنی فرد از نظر ژنتیکی ممکن است در معرض خطر بیشتری قرار داشته باشد، اما به این معنی نیست که حتماً در آینده به آلزایمر مبتلا خواهد شد.
در واقع، بعضی افراد حامل APOE4 هرگز به آلزایمر مبتلا نمی شوند و در مقابل، افرادی هم هستند که بدون داشتن APOE4 به آلزایمر مبتلا می شوند.
نقش APOE4 بیشتر در این است که می تواند بر فرایندهایی مانند تجمع و پاکسازی آمیلوئید در مغز اثر بگذارد و به همین دلیل، احتمال ایجاد پاتولوژی آلزایمر را افزایش دهد.
پس اگر بخواهیم خیلی ساده بگوییم APOE4 مثل یک عامل افزایش دهنده خطر است، نه یک حکم قطعی. داشتن آن نمی گوید آلزایمر خواهی گرفت؛ فقط می گوید زمینه ژنتیکی تو ممکن است احتمال ابتلا را بیشتر کند.
و یک تفاوت مهم با p-tau217 وجود دارد APOE4 بیشتر درباره زمینه و استعداد ژنتیکی صحبت می کند؛ p-tau217 بیشتر درباره ردپای فرایندی که در بدن در حال رخ دادن است.
APOE4 مهمترین عامل خطر ژنتیکی شایع برای آلزایمر دیررس است، اما تفاوت بزرگی بین عامل خطر و ژن تعیین کننده بیماری وجود دارد.
در عین حال، پژوهش بسیار مهمی که در سال ۲۰۲۴ در Nature Medicine منتشر شد، نشان داد افرادی که دو نسخه APOE4 دارند، از نظر الگوی زیستی آلزایمر ویژگی های بسیار متفاوتی دارند و پژوهشگران پیشنهاد کرده اند این وضعیت می تواند یک شکل ژنتیکی متمایز از آلزایمر در نظر گرفته شود.
APOE اصلاً چیست؟
APOE مخفف Apolipoprotein E است؛ پروتئینی که در جابجایی و متابولیسم چربی ها و کلسترول در بدن نقش دارد. ژن APOE سه نوع شایع APOE ε2 ، APOE ε3 و APOE ε4 دارد: هر فرد معمولاً یک نسخه از پدر و یک نسخه از مادر دریافت می کند. بنابراین ممکن است فرد مثلاً: ε2/ε3 یا ε3/ε3 یا ε3/ε4 یا ε4/ε4 باشد. در جمعیت عمومی، ε3 شایع ترین نوع است، اما ε4 با افزایش خطر آلزایمر ارتباط دارد.
APOE4 چقدر خطر آلزایمر را افزایش می دهد؟
اینجا باید از دادن یک عدد واحد و قطعی پرهیز کرد. خطر به عواملی مانند سن، سابقه خانوادگی، جنسیت، جمعیت مورد مطالعه و عوامل ژنتیکی و محیطی دیگر وابسته است. بطور کلی، داشتن یک نسخه APOE4 خطر آلزایمر را نسبت به فردی با دو نسخه APOE3 افزایش می دهد. داشتن دو نسخه APOE4 خطر بسیار بیشتری ایجاد می کند، اما حتی در فرد دارای یک نسخه APOE4 هم نمی توان گفت: این فرد حتماً آلزایمر خواهد گرفت. APOE4 یک عامل خطر است، نه یک تشخیص.
پس چرا APOE4 اینقدر مهم شده است؟
چون APOE4 فقط احتمال بیماری را تغییر نمی دهد؛ به نظر می رسد در زیست شناسی خود بیماری نیز نقش دارد.
APOE4 با فرایندهایی مانند: متابولیسم چربی، انتقال و پاکسازی آمیلوئید، عملکرد سد خونی ـ مغزی، التهاب عصبی، و عملکرد سلول های گلیال ارتباط دارد. بنابراین APOE4 را نباید فقط یک «عدد ژنتیکی» دانست.
این ژن می تواند محیط زیستی مغز را به شکلی تغییر دهد که در بعضی افراد زمینه برای تجمع آمیلوئید و سایر فرایندهای مرتبط با آلزایمر بیشتر شود.
خبر بسیار مهم سال ۲۰۲۴
در سال ۲۰۲۴، مطالعه ای در Nature Medicine منتشر شد که نگاه دانشمندان به APOE4 را تغییر داد. پژوهشگران اطلاعات بیش از ۱۳ هزار نفر را از چندین مجموعه داده بزرگ بررسی کردند.در میان آنها ۳۲۹۷ نفر برای تحلیل پاتولوژیک و ۱۰٬۰۳۹ نفر برای تحلیل بالینی مورد استفاده قرار گرفتند.
نتیجه بسیار جالب بود. در افرادی که دو نسخه APOE4 داشتند، تقریباً همه افراد مورد مطالعه در طول زندگی خود شواهدی از زیست شناسی آلزایمر نشان دادند. در حدود ۶۵ سالگی، تقریباً همه افراد دارای APOE4/4 در این مطالعه سطح غیرطبیعی آمیلوئید در مایع مغزی ـ نخاعی داشتند و حدود ۷۵ درصد اسکن آمیلوئید مثبت داشتند. این یافته بسیار مهم بود. اما باید با دقت بیان شود: APOE4/4 با APOE4 تک نسخه ای یکسان نیست. این مطالعه درباره دو نسخه APOE4 بود، نه اینکه هر کسی یک APOE4 داشته باشد حتماً آلزایمر خواهد گرفت.
APOE4/4 چه تفاوتی با APOE3/3 دارد؟
پژوهشگران دریافتند در افراد دارای دو نسخه APOE4، تغییرات زیستی آلزایمر زودتر ظاهر می شوند. در این گروه، افزایش نشانگرهای مرتبط با بیماری از حدود ۵۵ سالگی مشاهده شد. سن متوسط شروع علائم نیز حدود ۶۵٫۱ سال گزارش شد. این یعنی در APOE4/4، روند زیستی بیماری می تواند سالها قبل از بروز علائم بالینی آغاز شود. امروز پژوهشگران می توانند از بیومارکرها برای بررسی این تغییرات قبل از بروز دمانس استفاده کنند.
آیا APOE4 باعث تجمع آمیلوئید می شود؟
APOE4 با متابولیسم و پاکسازی آمیلوئید ارتباط دارد و می تواند احتمال تجمع آمیلوئید را افزایش دهد، اما مکانیسم بیماری پیچیده تر از یک رابطه ساده APOE4 و آمیلوئید است.
APOE4 همچنین با تغییر عملکرد سلول های مختلف مغز، التهاب و عملکرد سد خونی ـ مغزی ارتباط دارد.
پژوهش های جدید حتی نشان داده اند که اثر APOE4 می تواند با سیستم ایمنی مغز و تعامل میان میکروگلیا و سلول های ایمنی مرتبط باشد. یک مطالعه در Nature Medicine در سال ۲۰۲۴، مسیرهای مرتبط با APOE4 و تعامل نوتروفیل ها و میکروگلیا را در اختلال شناختی بررسی کرد. بنابراین APOE4 را نمی توان فقط «ژن آمیلوئید» نامید.
APOE4 با تاو هم ارتباط دارد؟
در آلزایمر فقط آمیلوئید مهم نیست و تاو ارتباط نزدیکی با آسیب نورونی و افت شناختی دارد. پژوهش های مختلف نشان دادهاند که APOE4 می تواند با مسیرهای مرتبط با تاو نیز ارتباط داشته باشد.
این مسئله اهمیت زیادی دارد، زیرا ممکن است APOE4 فقط خطر تجمع آمیلوئید را افزایش ندهد، بلکه بر نحوه پیشرفت آسیب عصبی نیز تأثیر بگذارد.
یک نکته بسیار مهم درباره آزمایش ژنتیک
اگر کسی به آزمایشگاه مراجعه کند و بفهمد APOE4 دارد این نتیجه به تنهایی تشخیص آلزایمر نیست. آزمایش APOE نمی تواند به فرد بگوید: شما الان آلزایمر دارید. همچنین در بیشتر افراد نمی تواند با قطعیت بگوید: شما در فلان سن آلزایمر خواهید گرفت. APOE4 درباره احتمال و زمینه خطر اطلاعات می دهد.
برای تشخیص زیستی بیماری، بیومارکرهایی مانند آمیلوئید، p-tau و در شرایط مناسب سایر آزمایش ها اطلاعات متفاوتی ارائه می کنند.
در معیارهای جدید تشخیص آلزایمر نیز تأکید شده است تشخیص زیستی بیماری باید بر پایه شواهد پاتولوژی آلزایمر باشد، نه صرفاً وجود یک عامل خطر ژنتیکی.
پس چرا پزشکان ممکن است APOE را بررسی کنند؟
یکی از دلایل مهم، ارزیابی خطر عوارض درمان های ضدآمیلوئید است. لکانماب و دونانماب می توانند باعث ARIA شوند. خطر ARIA در حاملان APOE4، بهخصوص در افرادی که دو نسخه APOE4 دارند، بیشتر است.
به همین دلیل دانستن وضعیت APOE ممکن است در تصمیم گیری درباره درمان های ضدآمیلوئید و گفتگوی پزشک با بیمار درباره خطرها اهمیت داشته باشد.
آیا APOE4 یعنی باید از داروهای ضدآلزایمر استفاده کنیم؟
خیر. وجود APOE4 به تنهایی دلیل شروع لکانماب یا دونانماب نیست. این داروها برای افراد واجد شرایط مشخصی طراحی شده اند و تصمیم درمانی بر اساس مجموعه ای از اطلاعات بالینی و زیستی گرفته می شود. به زبان ساده APOE4 می گوید خطر ممکن است بالاتر باشد. اما برای درمان باید بدانیم: آیا پاتولوژی آلزایمر وجود دارد؟ بیماری در چه مرحله ای است؟ و آیا فرد شرایط دریافت درمان را دارد؟
APOE2 چه؟
اگر APOE4 با افزایش خطر همراه است، APOE2 معمولاً با کاهش خطر نسبی آلزایمر ارتباط دارد. APOE3 را نیز معمولاً به عنوان نوع شایع و مرجع در بسیاری از مطالعات در نظر می گیرند، بنابراین ژنتیک آلزایمر فقط داستان «ژن خطرناک» نیست. برخی گونه های ژنتیکی می توانند خطر را افزایش دهند و برخی دیگر ممکن است اثر محافظتی داشته باشند.
آیا سبک زندگی می تواند اثر APOE4 را تغییر دهد؟
این یکی از مهمترین سؤالهاست. پاسخ علمی این است: ژن سرنوشت قطعی نیست. حتی وقتی فرد دارای APOE4 است، عوامل دیگری نیز بر خطر دمانس تأثیر می گذارند. سلامت قلب و عروق، فشار خون، دیابت، فعالیت بدنی، سیگار، خواب، شنوایی، فعالیت اجتماعی و شناختی و سایر عوامل قابل اصلاح، همگی در مدل های خطر دمانس مورد توجه قرار گرفته اند. البته نباید از این یافته نتیجه گرفت که با ورزش میتوان اثر APOE4 را کاملاً خنثی کرد. چنین ادعایی شواهد کافی ندارد.
بیان علمی تر این است: APOE4 یک عامل خطر مهم است، اما خطر ژنتیکی در تعامل با عوامل متعدد زیستی و محیطی شکل می گیرد.
آیا APOE4 در زنان و مردان یکسان عمل می کند؟
لزومأ نه. برخی مطالعات نشان داده اند اثر APOE4 می تواند بر اساس جنسیت متفاوت باشد. پژوهش منتشرشده در Nature Medicine در سال ۲۰۲۴ نیز به تفاوت های جنسیتی در تعاملات ایمنی مرتبط با APOE4 پرداخت و نشان داد که در زنان حامل APOE4، برخی مسیرهای ایمنی می توانند با اختلال شناختی ارتباط داشته باشند، اما این یافته ها هنوز به این معنی نیست که می توان برای هر زن یا مرد حامل APOE4 یک پیش بینی قطعی انجام داد.
آیا APOE4/4 را باید نوعی آلزایمر ارثی دانست؟
اینجا بحث علمی بسیار جالب می شود. مطالعه Fortea و همکاران در Nature Medicine در سال ۲۰۲۴ پیشنهاد کرد که APOE4/4 از نظر نفوذپذیری، زمان بندی نشانگرهای زیستی و پیش بینی شروع علائم، ویژگی هایی دارد که آن را به اشکال ژنتیکی تعیین شده آلزایمر نزدیک می کند. نویسندگان پیشنهاد کردند APOE4/4 می تواند به عنوان یک شکل ژنتیکی متمایز آلزایمر در نظر گرفته شود، اما این را نباید با آلزایمر خانوادگی نادر ناشی از جهش هایی مانند APP، PSEN1 و PSEN2 یکی دانست.
این تفاوت مهم است که APOE4/4 یک عامل ژنتیکی بسیار قوی است، اما از نظر ژنتیکی با جهش های تک ژنی کلاسیک آلزایمر خانوادگی یکسان نیست.
پس آیا همه افراد APOE4/4 حتماً دچار علائم می شوند؟
اینجا باید یک نکته ظریف را یادآور شویم. مطالعه ۲۰۲۴ نشان داد زیست شناسی آلزایمر در APOE4/4 بسیار شایع و تقریباً فراگیر است؛ اما بین وجود پاتولوژی و بروز علائم بالینی فاصله وجود دارد. همچنین خود نویسندگان مقاله درباره نفوذپذیری ناقص و عوامل تعدیل کننده صحبت کرده اند.
APOE4/4 با احتمال بسیار بالای ایجاد زیست شناسی آلزایمر و شروع زودتر تغییرات بیماری همراه است، اما پیش بینی دقیق وضعیت بالینی یک فرد همچنان نیازمند ارزیابی های بیشتر است.
آینده درمان ممکن است برای APOE4 متفاوت باشد
این شاید یکی از جالب ترین پیام های پژوهش های جدید باشد. اگر APOE4 فقط یک عامل خطر نباشد و در خود فرایند بیماری نقش داشته باشد، ممکن است در آینده درمان های اختصاصی تری برای این گروه طراحی شوند.
پژوهشگران در حال بررسی مسیرهایی هستند که بتوانند: عملکرد APOE4 را تغییر دهند، پاکسازی آمیلوئید را بهبود دهند، التهاب عصبی را تنظیم کنند یا آسیب سد خونی ـ مغزی را کاهش دهند. بنابراین شاید آینده درمان آلزایمر فقط به داروهای «ضدآمیلوئید برای همه» محدود نباشد. ممکن است روزی درمان بر اساس پروفایل زیستی و ژنتیکی فرد انتخاب شود.
یک نکته مهم
اگر یکی از اعضای خانواده APOE4 دارد، بهترین واکنش ترس نیست APOE4 یک برچسب سرنوشت نیست. از طرف دیگر، نباید آن را کاملاً بی اهمیت نیز دانست.
اگر فرد درباره خطر شخصی خود نگرانی دارد، بهتر است نتیجه آزمایش ژنتیکی در کنار سن، سابقه خانوادگی، وضعیت شناختی و سایر عوامل خطر توسط متخصص تفسیر شود.
اگر فرد هنوز علامتی ندارد، انجام آزمایش ژنتیکی صرفاً از روی کنجکاوی می تواند پیامدهای روانی و تصمیم گیری مهمی داشته باشد؛ بنابراین مشاوره ژنتیک پیش از آزمایش، بهخصوص در مواردی که نتیجه می تواند تصمیم های مهم ایجاد کند، منطقی است.
APOE4 و آینده تشخیص آلزایمر
یعنی آلزایمر در حال تبدیل شدن از یک بیماری که صرفاً با فراموشی تعریف می شد، به بیماری ای تبدیل می شود که می توان آن را از نظر زیستی، ژنتیکی و مرحله ای بررسی کرد.
از نگاه دکتر مریم سامانی - روانشناس بالینی و استاد دانشگاه-
ژن ها می توانند خطر ابتلا به آلزایمر را تغییر دهند، اما ژن خطر به تنهایی سرنوشت انسان را تعیین نمی کند. APOE4 یکی از مهمترین عوامل ژنتیکی مرتبط با آلزایمر دیررس است؛ با این حال، داشتن یک نسخه APOE4 به معنای ابتلای قطعی به آلزایمر نیست.
آنچه علم امروز به ما می گوید این است که خطر آلزایمر حاصل تعامل پیچیده میان ژنتیک، سن، سلامت عروق، متابولیسم، خواب، فعالیت بدنی و سایر عوامل زیستی و محیطی است. حتی در افرادی که دو نسخه APOE4 دارند و احتمال بروز زیست شناسی آلزایمر در آنها بسیار بالاتر است، باید میان «وجود پاتولوژی» و «بروز علائم بالینی» تفاوت قائل شد.
بنابراین APOE4 را نه باید یک حکم قطعی دانست و نه یک یافته بی اهمیت. ارزش واقعی این اطلاعات زمانی مشخص می شود که در کنار بیومارکرهایی مانند p-tau217، آمیلوئید، تصویربرداری مغزی، وضعیت شناختی و سایر عوامل خطر تفسیر شود.
پیام مهمی که باید به آن توجه کرد ، این است: ژنتیک میتواند احتمال را تغییر دهد، اما آینده مغز فقط در ژنها نوشته نشده است.
یادگیری آلزایمر در 1 دقیقه
APOE4 مهمترین عامل خطر ژنتیکی شایع برای آلزایمر دیررس است، اما داشتن یک نسخه از آن به معنی ابتلای قطعی به آلزایمر نیست.
در مقابل، داشتن دو نسخه APOE4 وضعیت بسیار متفاوتی ایجاد می کند. مطالعه بزرگ منتشرشده در Nature Medicine در سال ۲۰۲۴ نشان داد که در این افراد، تغییرات زیستی آلزایمر زودتر ظاهر می شوند و تقریباً همه افراد مورد مطالعه در طول زندگی شواهدی از پاتولوژی آلزایمر نشان دادند.
پیام مهم این است: ژن خطر، حکم سرنوشت نیست.
امروز ما می توانیم ژنتیک را در کنار بیومارکرهایی مانند p-tau217، تصویربرداری آمیلوئید و تاو و ارزیابی شناختی قرار دهیم و تصویر دقیق تری از وضعیت فرد بسازیم. آینده آلزایمر تشخیص زودتر ، مرحله بندی دقیق تر و درمان متناسب با زیست شناسی هر فرد است.
منابع
Fortea, J., Pegueroles, J., Alcolea, D., et al. (2024). APOE4 homozygosity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 30, 1284–1291. https://doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w
Xu, Q., Liang, Z., & Huang, Y. (2024). APOE4 homozygosity is a new genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 30, 1241–1242
Jack, C. R. Jr., et al. (2024). Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimer’s & Dementia. Alzheimer's Journals
Rosenzweig, N., et al. (2024). Sex-dependent APOE4 neutrophil–microglia interactions drive cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Nature Medicine
Fyfe, I. (2024). APOE ε4 homozygosity — a genetic form of Alzheimer disease? Nature Reviews Neurology, 20, 379
پایان خبر برای ورود به صفحه اینستاگرام کلیک کنید.
تمام مطالب سایت اختصاصی و توسط تحریریه خط سلامت تولید شده است، استفاده با ذکر منبع و لینک دهی بلامانع است
